免疫原作為免疫應(yīng)答的啟動(dòng)者，具有激活免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答的能力;同時(shí)，一部分免疫原還參與了與免疫應(yīng)答產(chǎn)物(如炎癥細(xì)胞因子、抗體等)的相互作用。
 

    1.免疫原性與反應(yīng)原性

• 免疫原性
對(duì)于免疫原而言,能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生固有免疫應(yīng)答(炎癥細(xì)胞因子)或者適應(yīng)性免疫應(yīng)答(抗體或活化T、B細(xì)胞)的性質(zhì)稱為免疫原性。IMP和Ag均具有免疫原性。
• 反應(yīng)原性
免疫原與免疫應(yīng)答效應(yīng)物質(zhì)(炎癥細(xì)胞因子、抗體或活化的T、B細(xì)胞)相結(jié)合的能力,稱為反應(yīng)原性,又稱抗原性。所有抗原(Ag)具有反應(yīng)原性。
1.IMP(PAMP,DAMP等)可啟動(dòng)和激活固有免疫應(yīng)答,但卻并不與誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子等效應(yīng)產(chǎn)物專一性結(jié)合。因此,IMP僅有免疫原性,而沒有反應(yīng)原性。
2.抗原既可誘生特異性免疫應(yīng)答,又可與應(yīng)答產(chǎn)物如抗體和活化T細(xì)胞特異性結(jié)合,因此同時(shí)具備免疫原性和反應(yīng)原性。
IMP與抗原的區(qū)別，請(qǐng)參看： “免疫原、抗原”是一回事嗎?不是的!
而一些小分子化合物及藥物被稱為半抗原,因?yàn)槠渲挥信c大分子蛋白質(zhì)等載體交聯(lián)后,才可成為抗原,因此半抗原僅有反應(yīng)原性而沒有免疫原性。

2.抗原表位

天然生物蛋白質(zhì)大分子是良好的抗原,其中包含多個(gè)可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體的化學(xué)基團(tuán),稱為抗原表位。
• 抗原表位的概念
表位(epitope)又稱抗原決定簇。它是與T、B細(xì)胞抗原受體(TCR、BCR)及抗體特異性結(jié)合的基本結(jié)構(gòu)單位,通常由5-15個(gè)氨基酸殘基組成,也可由多糖殘基或核苷酸組成。 一個(gè)蛋白分子中能與抗體結(jié)合的抗原表位的總數(shù)稱為抗原結(jié)合價(jià)。天然抗原一般是大分子，含多個(gè)不同的抗原表位,是多價(jià)抗原,可與多個(gè)抗體分子結(jié)合。

　　抗原反復(fù)刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答之所以具有高度的特異性，攜帶相應(yīng)受體的T、B細(xì)胞克隆被選擇,使得TCR/BCR受體庫發(fā)生結(jié)構(gòu)性偏移的結(jié)果。實(shí)際上,實(shí)施克隆選擇的是該抗原分子中的特定表位。因而抗原表位是決定免疫應(yīng)答特異性的分子與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
• 抗原表位的分類
a.氨基酸排列空間結(jié)構(gòu)分類 ?
    序列表位: 由連續(xù)排列的氨基酸構(gòu)成,又稱為線性表位;
    構(gòu)像表位: 由不連續(xù)排列的若于氨基酸,在空間上彼此接近形成特定構(gòu)象。

　　b.識(shí)別表位的部位
T細(xì)胞表位:T細(xì)胞僅識(shí)別由APC降解并提呈于表面的與自身MHC分子結(jié)合的線性表位,這種表位稱為T細(xì)胞表位。分如下兩種：

　　? CD8T細(xì)胞識(shí)別的表位為8-10個(gè)氨基酸殘基,一般說來,其中第2,9位氨基酸為結(jié)合于 MHC分子的錨定殘基,中間隆起部分供T細(xì)胞識(shí)別。

　　? CD4T細(xì)胞識(shí)別的抗原肽稍長,為12-18個(gè)氨基酸殘基,也是以中間隆起部分作T細(xì)胞表位。

　　B細(xì)胞表位：B細(xì)胞表面抗原受體(BCR)或者B細(xì)胞分泌的特異性抗體所識(shí)別的表位,既可以是線性表位,也可以是構(gòu)象表位,通常以構(gòu)象表位居多。

　　B細(xì)胞表位的氨基酸長度變化較大,為5-15個(gè)氨基酸殘基,B細(xì)胞表位多位于抗原表面,不需要APC提呈而直接激活B細(xì)胞。

 (注意：產(chǎn)生什么樣的抗體是由B細(xì)胞識(shí)別的表位決定的，這個(gè)產(chǎn)生過程不要和T細(xì)胞表位進(jìn)行混淆)
• 半抗原-載體
在天然蛋白抗原中，一般同時(shí)存在T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位，可同時(shí)活化T細(xì)胞和B細(xì)胞。而一些人工合成的簡單半抗原分子，免疫原性很低，只有與蛋白質(zhì)載體偶聯(lián)后，才可誘導(dǎo)出抗半抗原抗體。

其機(jī)制是：B細(xì)胞特異性識(shí)別半抗原，初步活化;而蛋白載體中的T細(xì)胞表位，被B細(xì)胞或其他APC提呈后活化CD4 T細(xì)胞，這樣，通過載體表位把T-B細(xì)胞聯(lián)系起來，讓Th細(xì)胞提供輔助，激活B細(xì)胞應(yīng)答。

3.影響免疫原特性的因素

• 決定IMP免疫原性的因素
此項(xiàng)研究進(jìn)展較快，許多新的IMP被不斷發(fā)現(xiàn)，目前還無法對(duì)所有IMP的免疫原性分子及其結(jié)構(gòu)進(jìn)行歸納
已發(fā)現(xiàn)某些核酸類IMP的免疫原性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與核酸長度與化學(xué)修飾相關(guān):如病毒RNA的免疫原性主要取決RNA的長度以及5'端的三磷酸修飾特性。短dsRNA和5'磷酸化sRNA,如來源于流感病毒、HCV等的dSRNA,要由胞質(zhì)感受器即屬于胞內(nèi)PRR的RIG樣受體(RLR)識(shí)別等。
• 決定Ag免疫原性的因素
1.異物性
除了自身抗原,抗原一般是非己物質(zhì)?？乖c機(jī)體之間親緣關(guān)系越遠(yuǎn),組織結(jié)構(gòu)差異越大,異物性越強(qiáng),其免疫原性越強(qiáng)。
如：雞卵蛋白對(duì)鴨是弱抗原,對(duì)哺乳動(dòng)物則是強(qiáng)抗原;靈長類(猴或猩猩)組織成分對(duì)人是弱抗原,而對(duì)嚙齒動(dòng)物則多為強(qiáng)抗原。
同種異體之間,如同種異體移植物之間MHC差別很大,具有強(qiáng)免疫原性。自身成分如發(fā)生改變,也可被機(jī)體視為異物。

　　即使自身成分未發(fā)生改變，但在胚胎期若未與免疫活性細(xì)胞充分接觸而未能誘導(dǎo)特異性免疫耐受，也具有免疫原性，如精子、腦組織、眼晶狀體蛋白等,這些成分一旦因外傷逸出,與免疫活性細(xì)胞接觸,即被認(rèn)為是異物，誘導(dǎo)很強(qiáng)的免疫應(yīng)答。
2.化學(xué)性質(zhì)
天然抗原多為大分子機(jī)物，蛋白質(zhì)一般是良好抗原。糖蛋白、脂蛋白和脂多糖都有免疫原性。脂類和哺乳動(dòng)物的細(xì)胞核成分如DNA、組蛋白通常沒有免疫原性,但組織、免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在過度活化并凋亡時(shí),其染色質(zhì)、DNA和組蛋白發(fā)生化學(xué)修飾等變化,產(chǎn)生免疫原性,能誘導(dǎo)相應(yīng)自身抗體的生成。
3.分子質(zhì)量大小
分子質(zhì)量通常需在10kDa以上,且分子質(zhì)量越大,抗原表位越多,結(jié)構(gòu)越復(fù)雜的抗原,免疫原性越強(qiáng)。大于100 kDa的抗原為強(qiáng)抗原。
4.結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性
分子質(zhì)量大小并非決定免疫原性的絕對(duì)因素。明膠分子質(zhì)量為100kDa,但由直鏈氨基酸組成,缺乏苯環(huán)氨基酸,穩(wěn)定性差,免疫原性很弱。明膠分子偶聯(lián)2%的酪氨酸后,免疫原性大大增強(qiáng)。胰島素分子質(zhì)量僅5.7kDa,但其序列中含芳香族氨基酸使免疫原性較強(qiáng)。(所以，在設(shè)計(jì)多肽表位時(shí)，一般都要有1-3個(gè)芳香族氨基酸來增強(qiáng)多肽抗原的免疫原性。)
5.分子構(gòu)象
某些抗原分子在天然狀態(tài)下可誘生特異性抗體,但經(jīng)變性使構(gòu)象改變后,卻失去了誘生同樣抗體的能力。這是由于含有構(gòu)象表位且發(fā)生了構(gòu)象改變的緣故。因此,抗原分子的空間構(gòu)象很大程度上影響抗原誘導(dǎo)抗體應(yīng)答的免疫原性。
抗原表位中所含的化學(xué)基團(tuán)的數(shù)目、位置和空間構(gòu)像都影響抗原表位的免疫原性和反應(yīng)原性。
6.易接近性
是指抗原表位被淋巴細(xì)胞抗原受體所接近的程度。抗原分子中氨基酸殘基所處側(cè)鏈位置的不同可影響抗原與BCR及抗體的結(jié)合,從而影響抗原的免疫原性。(因?yàn)锽細(xì)胞表位需要直接和BCR進(jìn)行接觸，所以一般表位選取的位置是在抗原的表面，親水性強(qiáng)，靈活度高、表面可及性高)
7.物理狀態(tài)
一準(zhǔn)般聚合態(tài)蛋白質(zhì)較其單體有更強(qiáng)的免疫原性，顆粒性抗原的免疫原性強(qiáng)，而可溶性抗原的免疫原性弱。因此將免疫原性弱的物質(zhì)吸附于顆粒表面,可增強(qiáng)其免疫原性。 • 機(jī)體的生物學(xué)特性
1.遺傳因素
不同遺傳背景的小鼠(對(duì)應(yīng)于不同的人類個(gè)體)對(duì)特定抗原的應(yīng)答能力不同。對(duì)某一抗原呈高反應(yīng)的小鼠品系對(duì)其他抗原可能呈低反應(yīng)性,而不同品系小鼠對(duì)同一抗原的反應(yīng)性也不同。如多糖抗原對(duì)人和小鼠具有免疫原性,對(duì)豚鼠則無免疫原性。主要組織相容性復(fù)合體(MHC)基因多態(tài)性是調(diào)控抗原特異性免疫應(yīng)答質(zhì)和量的關(guān)鍵分子,導(dǎo)致對(duì)同一抗原表位的免疫應(yīng)答與否及應(yīng)答的程度都不相同。

2.年齡、性別與健康狀態(tài)

　　通常青壯年比幼年和老年機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答強(qiáng);新生動(dòng)物或嬰兒對(duì)細(xì)菌多糖，故易引起細(xì)菌感染;雌性比雄性機(jī)體抗體產(chǎn)生水平高,但懷孕機(jī)體的應(yīng)答能力受到顯著抑制。(故一般做兔源抗體時(shí)偏向于選擇雌性兔)
• 抗原進(jìn)入機(jī)體的方式和頻率 抗原進(jìn)入機(jī)體的量、途徑、次數(shù)、頻率以及免疫佐劑的應(yīng)用與否與佐劑類型都影響機(jī)體對(duì)抗原的應(yīng)答。
? 適中的抗原劑量誘導(dǎo)免疫應(yīng)答,而太低和太高劑量均可誘導(dǎo)免疫耐受。

? 皮內(nèi)免疫和肌肉射方式易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答,皮下免疫次之,而腹腔注射和靜脈注射效果差,口服則易誘導(dǎo)耐受。
?抗原注射間隔時(shí)間要適當(dāng),過于頻繁的免疫,易誘導(dǎo)免疫耐受。
? 佐劑類型顯著影響免疫應(yīng)答格局,弗氏佐劑主要誘導(dǎo)IgG類抗體,明礬佐劑誘導(dǎo)IgE類抗體。